Vos patients ont peut-être lu cette semaine dans la presse un article consacré à l’anesthésie : ‘ La ritaline utile pour le réveil après une anesthésie ‘[1]. Le journaliste rapporte et commente un article à paraître dans le numéro de mai de la revue Anesthesiology[2]. Il s’agit d’une étude expérimentale réalisée par l’équipe du Massachusetts General Hospital à Boston visant à évaluer les capacités du methylphenidate à réveiller activement des rats anesthésiés par propofol. Un travail publié en 2011 par la même équipe avait montré que le methylphenidate accélérait (x3) le réveil après anesthésie des rats par isoflurane[3]. Ici, deux protocoles expérimentaux ont été conduits avec l’administration d’une dose (5mg/kg IV) de methylphenidate : soit 45 s après un bolus unique de propofol, soit au cours d’une administration à objectif de concentration de propofol, 20 min après perfusion stable à la concentration cible (Cc) efficace, obtenue par titration, pour empêcher tout mouvement.

Après un bolus de propofol, le methylphenidate raccourcit significativement le délai médian de réveil : de 735 s (95% CI: 598–897 s) à 448 s (95% CI: 371–495 s) (P=0.0051). Tout en poursuivant la perfusion de propofol à la Cc efficace (médiane Cc 4 µg/ml), l’injection de methylphenidate provoque un réveil rapide chez tous les rats, avec une capacité à se redresser en 82 s (95% CI: 30–166). Ce réveil provoqué s’accompagne à l’électroencéphalogramme d’un déplacement des ondes lentes delta vers des ondes rapides thêta et bêta.

L’article de presse soulignait l’intérêt éventuel chez l’homme de cette molécule en particulier dans les cas de sédation prolongée ou trop profonde par propofol. Ce point doit être relativisé. Le methylphenidate est un médicament commercialisé en France depuis 1995 et 4 spécialités sont autorisées (Ritaline®, Concerta®, Quasym®, Méthylphénidate Rubio®) ; son AMM est très stricte et concerne uniquement le trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité (TDAH) chez l'enfant de plus de 6 ans, lorsque des mesures correctives seules s'avèrent insuffisantes. Il s’agit d’un psychostimulant, sympathomimétique d'action centrale, proche de l’amphétamine, avec de nombreux effets indésirables, cardiaques, neurologiques, psychiatriques en particulier, et dont l’utilisation chez l’enfant reste controversée.

En revanche, cette étude expérimentale permet de comprendre un peu mieux les mécanismes mis en jeu au cours de l’anesthésie et lors du réveil postanesthésique. On a longtemps imaginé que le réveil après une anesthésie était un phénomène passif lié à la diminution des concentrations cérébrales de l’agent anesthésique à l’arrêt de son administration. Comme le souligne l’éditorial[4] qui accompagne la publication, cette étude confirme que le réveil n’est pas simplement le phénomène inverse de l’induction anesthésique mais qu’il met en jeu des voies activatrices capables d’antagoniser les effets des agents anesthésiques. Les effets activateurs du methylphenidate sont expliqués par une augmentation des concentrations corticales de dopamine et probablement une mise en jeu de voies noradrénergiques. L’induction d’un réveil sous anesthésie a déjà été rapportée avec d’autres agents comme la physostigmine, l’histamine, les agonistes nicotiniques ou la noradrénaline. Tous ces agents pourraient agir en renforçant l’action des neuromodulateurs physiologiques impliqués dans la phase de réveil au cours du sommeil naturel.

En schématisant, l’état de conscience nécessite à la fois des influx activateurs en provenance des structures sous-corticales et du tronc cérébral mais aussi une réponse corticale normale. Le methylphenidate agit en renforçant les courants neuronaux activateurs et peut contrebalancer les effets hypnotiques du propofol. Cet effet n’est cependant observé, comme dans le cas d’une stimulation douloureuse, que pour des doses modérés d’hypnotique. A dose plus élevée, les effets inhibiteurs du propofol sont trop puissants et ne peuvent être dépassés.

Si on est encore loin d’une éventuelle application clinique pour le methylphenidate en anesthésie ou en réanimation, la compréhension des mécanismes intimes de l’anesthésie continue de progresser grâce à de tels travaux.

F. Sztark
CHU de Bordeaux, Université Bordeaux Segalen, INSERM U1034
francois.sztark@chu-bordeaux.fr

Causes du TDAH et des facteurs de risqu

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Jean-Yves Nau

Les origines génétiques du syndrome d’hyperactivité

Rev Med Suisse 2010;6:1932-1933

 

C’est a priori une avancée importante dans la compréhension du syndrome d’hyperactivité que viennent de publier, sur le site du Lancet,[1] un groupe de chercheurs britanniques. Ils assurent avoir pu, pour la première fois, identifier les bases génétiques de ce syndrome qui associe des troubles de l’attention et de la concentration à un comportement hyperactif. On parle ici dans un relatif désordre de syndrome hyperkinétique, de dysfonction cérébrale minime ou encore, plus fréquemment de troubles déficitaires de l’attention avec hyperactivité (TDAH). Ces résultats ne manqueront pas de relancer la controverse récurrente quant à l’origine exacte de cette pathologie hautement handicapante. Pour les auteurs de ce travail, les choses sont claires : ce syndrome a une origine génétique expliquant des anomalies du développement cérébral ; et il ne doit en aucun cas être compris comme la résultante d’une «pure construction sociale». Ce travail a été coordonné et dirigé par le Dr Nigel M. Williams et le Pr Anita Thapar (Centre de neuropsychiatrie génétique et génomique, Université médicale de Cardiff).

On estime que les TDAH concernent environ 2% des enfants d’âge scolaire et que le plus souvent les troubles persistent à l’âge adulte. Il s’agit souvent d’enfants présentant assez tôt des difficultés comportementales qui se structurent progressivement pour évoluer vers un tableau réunissant un manque d’attention soutenue, une incapacité à se concentrer, une grande impulsivité, des difficultés marquées à obéir, une grande instabilité émotionnelle, ainsi que certains discrets signes neurologiques mineurs. On comprend aisément que de tels symptômes soulèvent, en l’absence d’une prise en charge spécialisée (comportementale et/ou médicamenteuse), d’importantes difficultés scolaires. Certains de ces enfants présentent d’autre part un potentiel intellectuel et créatif supérieur à la moyenne.

«Les enfants atteints de TDAH présentent des problèmes importants à domicile et à l’école, résume The Lancet. Pendant de nombreuses années, la maladie a été attribuée à une mauvaise éducation ou une alimentation riche en sucre, et ce en dépit d’un certain nombre de facteurs suggérant l’existence de facteurs génétiques. Par exemple, l’enfant d’un parent souffrant de TDAH est plus susceptible qu’un autre d’être atteint. Et chez des jumeaux homozygotes, si l’un présente ce syndrome l’autre jumeau a 75% de risque de le présenter également.»

L’étude publiée sur le site du Lancet a porté sur la comparaison des analyses génétiques de l’ADN de 366 enfants blancs d’origine britannique (âgés de 5 à 17 ans) atteints de TDAH (en excluant toute forme d’autisme et de schizophrénie) et celles de 1047 membres d’un groupe témoin, hommes et femmes nés en Grande-Bretagne durant la même semaine de l’année 1958 et réunis depuis au sein d’une cohorte («The 1958 British Birth Cohort»). Les chercheurs expliquent en substance avoir au total constaté que les enfants atteints de TDAH présentaient dans une proportion nettement plus importante que les autres une caractéristique particulière : la présence de délétions et de duplications de séquences d’ADN (copy number variants ou CNV) déjà observées dans certaines pathologies du développement neurologique présentant des symptômes voisins des TDAH.

Résultats : les CNV ont été retrouvés chez 57 des 366 enfants et 78 membres du groupe contrôle. Les taux élevés de CNV concernaient d’autre part les enfants présentant ou pas une déficience intellectuelle. Un excès de duplication a aussi été observé dans une région particulière du chromosome numéro 16 (16p13.11) déjà connue pour être impliquée dans la schizophrénie ; et les chercheurs annoncent en outre un certain chevauchement statistiquement significatif avec les variations génétiques observées dans l’autisme.

Ces résultats ont ensuite été confirmés sur un groupe de 825 enfants islandais souffrant de TDAH et un groupe contrôle de 825 personnes également islandaises.

Pour The Lancet, cette nouvelle étude «fournit la première preuve directe que les TDAH sont un trouble neurologique» et laisse entendre qu’il peut y avoir une base biologique génétique commune entre les TDAH, la schizophrénie et l’autisme. «Nous espérons que ces résultats aideront à surmonter la stigmatisation associée au TDAH, explique le Pr Anita Thapar. Maintenant, nous pouvons dire avec confiance que le TDAH est une maladie génétique et que les cerveaux des enfants atteints de cette maladie se développent différemment de ceux des autres enfants.» Pour le Dr Kate Langley, les TDAH ne sont toutefois sans doute pas la résultante des seules modifications observées via les CNV ; d’autres modifications sont sans doute impliquées de même que des interactions entre ces modifications et des facteurs environnementaux qui restent à identifier. Pour le Dr Langley, ces résultats ne devraient pas d’autre part se traduire par une amélioration du diagnostic et du dépistage des enfants concernés, les évaluations cliniques actuelles étant suffisamment rigoureuses et codifiées.

En revanche, les auteurs estiment que leurs résultats devraient permettre de lever les malentendus au sujet des TDAH et faire en sorte que les personnes touchées et leurs familles soient mieux comprises dès lors que ces troubles seront clairement perçus comme une anomalie du développement neurologique (à la manière de l’autisme) plutôt que comme un banal problème de comportement, voire d’éducation défaillante. «La génétique nous donne une fenêtre sur la biologie du cerveau. Dans l’avenir, ces résultats permettront d’élucider les bases biologiques des TDAH et ainsi aider à développer des traitements nouveaux et plus efficaces» espère le Pr Thapar.

Pour sa part, dans un commentaire associé à la publication du Lancet, le Dr Peter H. Burbach (Département des neurosciences et de pharmacologie, Institut Rudolf Magnus des neurosciences, Centre médical universitaire d’Utrecht) va plus loin. «Les bénéfices, au-delà de l’étude d’aujourd’hui, pourraient être un premier aperçu de la pathogenèse et de la neurobiologie du développement du cerveau, explique-t-il. Ces connaissances pourront finalement accéder à la clinique et modifier la façon dont les gens pensent et traitent les troubles neurologiques du développement, ce en tenant compte du génotype spécifique du patient.»

Les Addictions

HYPERACTIVITÉ (TDAH): La Ritaline fait-elle de futurs toxicomanes?

JAMA Psychiatry

Alors que de plus en plus d’enfants reçoivent de la Ritaline pour traiter un trouble de déficit de l'attention / hyperactivité (TDAH), ces chercheurs de l’Université de Californie - Los Angeles (UCLA) se sont demandé si ces enfants seraient plus susceptibles que les autres enfants, de développer des problèmes de toxicomanie, une fois adolescents. Ces médicaments stimulants, utilisés pour traiter le TDAH, à l’effet similaire à celui des amphétamines, ne pourraient-il pas favoriser la toxicomanie, plus tard dans la vie ? Réponse dans l’édition du 29 mai de la revue JAMA Psychiatry.

Si les Etats-Unis nous ont précédés dans l’augmentation des prescriptions de ces médicaments stimulants et ont donc une antériorité d données, une récente étude en France révélait que les ventes de Ritaline avaient augmenté de 70% en 5 ans. La question est donc aussi d’actualité en France. Le TDAH aussi, puisqu’il touche environ 5 à 10% des enfants dans de nombreux pays industrialisés et en particulier des garçons chez qui il est de 3 à 3,5 fois plus fréquent. Les symptômes du TDAH incluent la distraction, l’agitation ou l’hyperactivité, l’absence de concentration et…l’ennui et ce comportement de l'enfant devient la cause de problèmes dans sa vie sociale, familiale et scolaire. Les auteurs précisent qu’un grand nombre d’enfants atteints ne sont pas diagnostiqués et traités.

Aucune association entre Ritaline et toxicomanie plus tard dans la vie : Ces psychologues de l’UCLA ont consolidé dans leur méta-analyse les données de 15 études de long terme dont 3 études récentes encore en attente de publication. Leur analyse porte ainsi sur 2.500 enfants atteints de TDAH et suivis de l’âge de 8 ans jusqu’à l'âge de 20 ans. Leur analyse constate que les enfants atteints de TDAH qui prennent des médicaments comme la Ritaline ou l'Adderall n’ont pas plus de risque de consommer de l'alcool en excès, du cannabis, de la cocaïne ou même de fumer plus tard dans la vie.  « Ce n’est ni plus ni moins probable »,  résume Kathryn Humphreys, chercheur au Département de psychologie, « Nous n'avons trouvé aucune association entre l'utilisation de médicaments tels que la Ritaline et une incidence supérieure des abus d'alcool, de tabac, de cannabis ou autres drogues ».

Le risque supposé de toxicomanie ne devrait pas être la préoccupation principale des parents ! Le Pr Steve S. Lee, professeur agrégé de psychologie à l’UCLA et auteur principal de l'étude explique que les parents ne doivent pas être plus préoccupés par l'utilisation de médicaments stimulants pour traiter leurs enfants et devraient avoir la même conversation avec le médecin que pour tout autre médicament. « Comme pour tout médicament, il y a des effets secondaires possibles, et le dosage en particulier doit être adapté en fonction du patient ». Ainsi, la Ritaline peut entraîner une perte d’appétit, donc une perte d poids et un sommeil perturbé. Sur le risque de toxicomanie, plus tard dans la vie, les parents peuvent être rassurés, en moyenne, leur enfant n’est ni plus ni moins à risque de dépendance à une substance. De plus, la crainte d’une toxicomanie plus tard dans la vie ne devrait pas être la première préoccupation des parents quand ils reçoivent un traitement pour leur enfant atteint de TDAH.

Le TDAH associé en revanche à un risque accru de toxicomanie : Cette étude vient préciser les résultats d’une précédente étude de 2011 de la même équipe, qui suggérait alors un risque multiplié par 2 voire 3 chez les enfants atteints de TDAH de développer de graves problèmes de toxicomanie à l'adolescence et l'âge adulte, dont le tabagisme, l’excès d’alcool, l’usage de cannabis, de cocaïne et autres substances. Cette nouvelle étude ne contredit pas ces précédentes conclusions mais constate l’absence de responsabilité de ces médicaments stimulants sur ce risque accru de toxicomanie. Selon les auteurs, les 2 tiers des enfants atteints de TDAH vont présenter des difficultés scolaires, des troubles de la communication voire des épisodes d’anxiété et de dépression à l'adolescence. Un tiers de manière sévère, un tiers de manière modérée. Source: JAMA Psychiatry May 29, 2013